비만 (obesity, over-weight)

 

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비만 약물치료의 실제

 

비만은 유전, 개인의 잘못된 생활습관, 비만유발 환경에 의해 발생하는 만성 질환이다.

우리 몸은 늘 일정한 체중과 체지방량을 유지하려는 에너지 항상성(homeostasis)을 가지 고 있다. 여기에 비만유발 환경으로 인해 신체활동량 부족, 섭취에너지 과다 등 생활양식의 변화가 오면 에너지 밸런스가 지속적으로 (+) 방향을 유지하면서 지방조직이 과다하게 축적 되어 대사증후군, 제2형 당뇨병, 심혈관질환 등의 질병을 유발하게 된다.


체중 조절을 위해 음식섭취량을 제한하면 신체는 즉시에너지소모를 감소시키면서 그와 동시 에 음식섭취 욕구를 증가시키는 반작용(counterregulatory mechanisms)으로 앞으로 닥칠지 모르는 기아상태에 대비한다. 체중감량에 실패하거나 요요현상이 생기는 것은 환자가 게으 르거나 의지력이 약해서가 아니라 의도적인 체중감량 자체가 체내 생리적인 강력한 저항으로 인해 성공하기 어렵기 때문이다. 따라서 체중감량을 유도하고 감량체중을 유지하기 위해 적절한 약물을 사용하는 것은 치료 성공율을 높이는데 도움이 된다.

비만 약물치료에 대한 이슈

1893년 갑상선호르몬 제제를 비만치료 약물로 처음 사용한 이래 비만치료제는 안전성이나 효능 면에서 부정적인 인식이 많았다. 첫째, 식욕억제제로 초기에 사용했던 amphetamine (dextroamphetamine)은 빈맥, 혈압상승 등의 부작용 보다 약물남용 위험이 높아 FDA에서 비만치료 약물로 승인받지 못했는데, 이에 따라 같은 β-phenethylamine 계열의 다른 sympathomimetic agents도 비슷한 중독성이 있을 것이라는 오해를 받게 되었다.

Sympathomimetic agents에 속하는 phentermine, benzphetamine, phendimetrazine, mazindol, diethylpropion과 같은 약물들은 약물남용의 위험은 적지만 심혈관 부작용 가능성 과 장기간의 연구결과가 부족하다는 이유 때문에 12주 이내의 단기간 사용으로만 승인 받았 음에도, 중독이나 남용 가능성 때문이라고 생각하는 사람들이 있다. Fenfluramine과 phentermine의 병합요법인 이른바 "fen/phen"이 심장판막 이상이라는 심각한 부작용으로 시 장에서 퇴출된 것도 불안감을 가중시키는 요인이 되었다.


둘째, 약물 사용기간 중 체중감소를 보여도 약을 끊으면 다시 체중이 증가한다. 따라서 약물 치료는 비만의 근본적인 치료가 아니며 심지어 약물이 비만치료에 효과가 없다고 생각하는 사람들도 있다. 하지만 비만도 고혈압이나 고지혈증과 마찬가지로 '완치'가 아니라 질병 경 과를 늦추고 합병증을 예방하기 위해 '조절'하는 만성질환으로 이해한다면 다른 질병과 마 찬가지로 지속적인 약물치료를 통해 감량체중을 유지할 수 있다.


문제는 장기간 사용해도 부작용이 거의 없고 비용 부담이 적어야 한다는 점이다. 향후 비만의 유전적 결함을 해결하 는 표적약물이 등장하고 서로 다른 기전의 다양한 식욕억제제가 개발될 때까지는 지금까지 나와있는 약물을 적절히 사용할 수 밖에 없으며, 비만 치료도 보험적용이 되어 투약 부담을 줄일 수 있도록 해야 한다.


마지막으로 약물을 사용해도 지속적으로 체중 감량이 일어나는 것이 아니라 어느 수준에 이 르러서는 정체되어 평행상태를 유지하므로 환자의 기대수준을 충족하기 어렵기 때문에 약물 치료에 회의적인 사람들이 있다. 대부분의 비만환자들은 초기체중의 15% 미만의 체중감량 에 대해서 불만스러워 하지만 위장절제술을 제외하고는 어떤 약물치료도 환자의 이런 수준 조차 맞춰주지 못한다. 하지만 초기체중의 5~10%만 감량해도 인슐린저항성이 개선되고 관 상동맥질환 등 비만관련 질병의 발생율 및 사망률이 유의하게 낮아진다는 최근의 연구 결과 에 따라 약물을 적극적으로 사용해서라도 체중감량을 해야 한다는 주장이 설득력을 얻고 있다.

현재 나와있는 약물은 음식섭취를 줄이게 하거나 영양소 흡수를 방해하거나 에너지소모를 증가시켜 지속적으로 에너지 밸런스를 (-)로 유지하게 함으로써 체중감량을 유발한다.

현재 비만치료제로 승인을 받은 약물

1) Sympathomimetic agents

식욕억제제로 분류되는 sympathomimetic agents 는 뇌에서 noradrenalin 분비를 자극하거 나(phentermine, benzphetamine, phendimetrazine, diethylpropion), 뉴론으로의 재흡수를 저 해하여(mazindol), 증가된 noradrenaline이 시상하부 내 β-adrenergic receptor를 자극함으 로써 식욕 억제를 유발한다.


이가운데 국내에 먼저 소개된 phendimetrazine (상품명 푸링)은 동물실험 결과 식욕억제 효 과가 크면서 이 그룹의 다른 약물보다 심혈관계 부작용은 상대적으로 적은 것으로 알려져 있다. 하지만 장기간의 연구 결과가 없고, 3주 이상 처방할 경우 약제 내성이 나타나 효과가 떨어진다.


2004년부터 국내에서 사용이 가능해진 phentermine(상품명 푸리민, 아디펙스, 디에타민)은 amphetamine 과 마찬가지로 β-phenethylamine계열 약물이지만 amphetamine과 달리 dopamine 분비나 재흡수에 영향을 주지않아 약물 남용 위험은 거의 없다. 현재까지 임상에 서 가장 많이 사용되어온 약제로, 36주간 시행된 무작위 대조군 연구에서 저열량식과 함께 phentermine 일일 30 mg을 지속적 혹은 간헐적으로(4주 복용 후 4주 중단) 투여했을 때, 위약군(-5.9% 감소)에 비해 지속적 투여군(-15% 감소), 간헐적 투여군(-16% 감소) 모두 유 의한 체중감량을 보였다.

체중 감량효과는 약물투여기간 동안 지속되었고 약제 내성 (tolerance)은 나타나지 않았다. 부작용으로는 불면, 구갈, 무력감, 변비, 빈맥 등이 있다. 조 절되지 않는 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환 환자 및 MAO 억제제(monoamine oxidase inhibitor) 복용 환자에게는 금기이다.

2) Sibutramine (상품명 리덕틸)

Sibutramine은 noradrenaline과 serotonin(5-HT) 재흡수를 차단하여 포만감 을 증대시키고 약간의 열발생 효과를 통해 체중감량을 유발한다. 식욕억제제로 분류되지만 식욕억제 효과보다는 포만감이 일찍 찾아오고 오래 유지되는 효과가 더 크다. 처음 6개월 동안 체중감량이 일어나서 적어도 2년 동안 감량체중이 유지된다. 혈중 HDL콜레스테롤을 증가시키고 중성지방 수치를 떨어뜨리는 등 심혈관질환 위험요인을 개선시키는 효과 뿐 아 니라, 당뇨병 환자의 혈당조절을 개선시키는 효과도 있다.


하지만 혈압과 맥박을 높일 수 있 어 조절되지 않는 고혈압, 관상동맥질환, 울혈성심부전, 뇌혈관질환 등이 있는 환자에게는 금기이다. 다른sympathomimetic agents와 달리 장기간에 걸친 전향적 임상연구 결과가 많 아 FDA에 의해 장기적인 사용이 가능한 비만치료 약물로 승인받았다. 부작용으로는 구갈, 변비, 불면 등이 있으며

혈압을 평균 수축기 4mmHg/확장기 2~4 mmHg 정도 올리고 맥박 을 분당 약 4회 정도 높인다. 조절되지 않는 고혈압이나 심장질환에는 금기이며, MAO 억제 제나 SSRI계 항우울제와 병용하지 않는다.

Sibutramine과같은 작용기전을 갖는 항우울제로 venlafaxine이 있다. 하지만 이 약물은 항우울 효과가 강하며 식욕억제 효과는 미미하다. 이는 식욕/포만감 및 감정을 미세하게 조절하는 serotonin과 noradrenaline system 간 상호작용에 약물이 다르게 작용하기 때문으로 보고있다.

3) Orlistat (상품명 제니칼)

Orlistat(상품명 제니칼)은 위장관의 lipase 억제제로 식이지방의 흡수를 저해하여 체중감량 을 일으키는 비만치료제이다. 적어도 2년 동안 감량된 체중을 유지해주는 효과가 있고, 체중 감량과 무관하게 혈중지질농도를 개선시키며, 당뇨병 유무에 관계없이 당대사를 개선시키고, 혈압을 낮춘다. 잦은 방귀, 기름변, 변실금, 복통 등이 예상가능한 부작용이며 지방섭취량이 많을수록 자주 나타난다. 이론적으로는 지용성비타민 (A, D, E, K) 흡수를 저해하여 장기간 사용시 비타민 결핍이 생길 수 있으나 드물다.

비만치료제로 승인을 받지 않았으나 체중감량 효과가 있다고 알려진 약물

1) 중추신경계 작용 약물

중추신경계에 작용하는 약물 중 미국 FDA에서 비만치료제로 승인을 얻지는 못했지만 체중 감량 효과가 있다고 알려진 약물로 fluoxetine, bupropion, topiramate, zonisamide 등이 있다.


Fluoxetine은 SSRI계 약물로 신경 말단에서 선택적으로 serotonin 재흡수를 차단하여 작용 을 나타내며, 1주일에 0.5kg 체중 감량을 보이고 최대 효과는 12~20주에 나타난다. 부작용으로는 두통, 메스꺼움, 입마름, 무력감, 불면 등이 있다.


Bupropion 은 norepinephrine과 dopamine의 흡수를 저해하여 우울증 치료 및 금연치료의 보조 효과를 나타낸다. 임상시험에서 우울증 유무에 관계없이 체중감량 효과를 보였지만 개개인에 따른 차이가 크다.


Topiramate 는 당뇨병 치료제로 개발되었던 약물로 동물실험에서 당부하 및 인슐린 감수성 개선 효과를 보였다. 하지만 임상적으로 체중감량과 무관하게 혈당을 낮추는 효과가 있다는 것이 입증되지 않았다. 현재 FDA에는 간질치료제로 되어 있으며 2004년 편두통 치료효능이 추가되었다. Topiramate는 신경세포내 소디움 채널과 칼슘 채널을 조절하고, GABA-coupled ion channel flux를 증가시키며, glutamate receptor를 차단시킨다.


Topiramate 는 폭식증 치료에 효과를 보였으며, 실험에서 에너지 소모를 증가시켰다. 하지만 사람에서 에너지 소모를 증가시키는 지는 확인되지 않았다. 1년 이상의 장기적 연구 결과 topiramate는 투약기간동안 지속적으로 체중과 복부 내장지방량을 감소시켰다. 체중감 소는 용량-의존적 반응을 보였으며 초기체중이 클수록 체중감량이 더 많았다.

가장 흔한 부 작용으로는 일시적인 감각이상 (손끝 혹은 발끝 저림 등), 인지기능 장애(cognitive dysfunction)가 있으며 이는topiramate가 carbonic anhydrase를 약하게 억제하는 작용을 보이기 때문으로 생각하고 있다. 그밖에 피로감, 어지럼증, 기억력 및 집중력 장애, 두통, 감정 의 변화 등이 생길 수 있다.

부작용은 용량이 높을수록 더 잘 나타나며 신경계 부작용은 투약 중단의 주요 이유가 되고 있다. 현재 체중감량 효과는 그대로 유지하면서 부작용 발생을 더 줄여주는 oros제제(controlled-release formulation)가 개발 중이다.

2) 에너지 소모 촉진 약물

현재까지 에너지 소모를 촉진하여 체중감량 효과를 보이는 비만치료제는 나와있지 않다.
Sibutramine이 동물실험에서 열생성을 높이는 것으로 되어있으나 사람에서의 효과는 미미하다. 열생성을 높여 에너지 소비를 증가시키는 약물로 현재까지 가장 많이 연구된 것은 caffeine 과 ephedrine 병용요법으로 각각 FDA 승인은 받았으나 비만 치료 목적으로는 인 정받지 못했다.

Ephedrine 은 동물실험에서 강력한 열생성과 식욕억제를 통해 체중감량 효 과가 있는 것으로 보고되어 있으며, 사람에서도 열생성을 자극하는 효과가 있다.

Caffeine은 adenosine receptor와 phosphodiesterase를 억제하는 xanthine계 약물로, 동물실험에서 ephedrine과 병용 투여했을 때 ephedrine 단독 투여보다 체중 감량 효과가 더 두드러졌다.


Ephedrine에 caffeine을 병합 투여한 지금까지의 무작위 대조군 임상시험에 의하면 두 약제 병합요법이 위약군이나 단독 요법에 비해 체중 감량 효과가 더 큰 것으로 되어있다.
하지만 ephedrine과 관련된 부작용 예도 적지않게 보고되어 있다.

FDA에 보고된 ephedra(마황) 관 련 부작용 140 예를 정리한 자료에 의하면 혈압 상승, 심계항진, 빈맥, 뇌졸중, 간질 등이 보 고되었고, 10 예의 사망과 13 예의 영구적 손상도 있었다.

3) 복부비만 혹은 대사증후군 치료에 적용해볼 수 있는 약물

최근 복부비만과 이로 인한 대사증후군이 비만치료의 새로운 이슈가 되고 있다. 비만으로 인해 leptin 저항성이 생기면 혈중 leptin농도가 증가하는 것과 마찬가지로 비만으로 인슐린 저항성이 생기면 고인슐린혈증이 나타난다.


Acarbose는 위장관에서 α-glucosidase를 억제하여 혈당을 낮추는 당뇨병 치료제이다. 섭취 한 이당류 및 복합 당질의 흡수를 저해하여 용량-의존적으로 식후 혈당 상승을 감소시킨다. acarbose나 volgibose는 체중 재증가를 억제하여 체중감량 후 체중유지에는 도움이 될 수 있지만 체중감량 효과는 뚜렷하지 않다.


Metformin은 당뇨병 치료제로 승인받은 biguanide계 약물이다. Metformin의 세포내 작용기 전은 잘 밝혀지지 않았지만 임상적으로 다음과 같은 효과를 나타낸다. 첫째, 간내 당생성을 감소시켜 혈당을 낮춘다. 둘째, 장에서 포도당 흡수를 저해하는 효과도 있으며 이는 과체중 이나 비만환자에게 두드러지게 나타난다. 셋째, 인슐린 감수성을 개선시킨다. 특히 인슐린저 항성을 가진 비만 환자의 경우 혈중 포도당의 말초조직 흡수 및 이용을 증가시켜 혈중 인슐 린 수치를 낮추는 효과가 있으며, 체중감량 효과도 보인다.


제2형 당뇨병을 가진 여성 환자에게 24주간 metformin 850 mg BID를 투여하였을 때 위약 군(-1.0 kg)에 비해 유의한 체중감소(-8.8 kg, P<0.001)를 보였다. 혈중 인슐린 수치 상승은 체중 증가, 특히 복부비만과 연관성이 높다. BIGPRO1 study에서 제2형 당뇨병 없이 대사증 후군을 가지고 있는 복부비만 중년 성인들에게 metformin 850 mg BID 를 투여하였을 때 1 년 후 metformin 투여군이 위약군에 비해 유의한 혈당 조절(P<0.05) 및 근소하게 의미를 보이는 체중감량(-0.8 kg vs. -2.2 kg, P <0.06), 공복 인슐린 감량 (P<0.06)을 보였으며, 내 당능장애가 있는 사람들을 대상으로 subgroup analysis를 해보면 유의한 차이는 더 두드러 졌다. Metformin에 대한 가장 최근의 대규모 연구는 DPP (Diabetes Prevention Program) trial 이다.


당뇨병이 없는 2000 여명의 대상자에게 metformin 850 mg BID 와 위약을 투여 하고 평균 2.8년 관찰하였을 때 체중 감소는 위약군에 비해 metformin투여군에서 첫 6개 월~1년 째 가장 두드러진 차이를 보였으며 1년 이후에는 더 이상의 체중감량 없이 그대로 유지되었다. Metformin은 성별, 인종간 차이 없이 유의한 효과를 보였으며, 나이가 어릴수 록, 체중이 과다할수록 체중감량 효과가 더 컸다.


지방조직은 근육이나 간에서 인슐린 감수성이 떨어져 있는 환경에서도 상대적으로 인슐린 감수성이 높으므로 혈중 인슐린 수치가 높으면 지방축적이 촉진되고 이는 인슐린 저항성을 악화시키는 악순환이 계속된다. Metformin이 미 FDA에서 비만 치료제로 승인받을 정도의 체중감량 효과를 보이는 것은 아니지만 인슐린 감수성을 높이고 혈중 인슐린 수치를 낮추는 효과가 있으므로 제2형 당뇨병이나 내당능장애, 혹은 인슐린저항성(대사증후군)을 가진 비만 환자에게 유용하게 적용해볼 수 있는 치료전략이다.


Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) 역시 체중변화에 영향을 준다. PPAR는 지방과 당대사에 관여하는 nuclear receptor이다. PPAR는 섬유아세포로부터 지방세포의 분 화와 증식을 촉진시킨다. 또한 PPAR가 활성화되면 인슐린 저항성이 감소한다. PPAR 자극으로 인한 지방세포의 분화는 지방조직 기능장애(dysfunctional adipose tissue; adiposopathy)를 개선시킨다.

Adiposopahty가 있으면 유리지방산 배출이 증가하면서 근육, 간, 췌장 β-세포에 영향을 주어 인슐린저항성, β세포 기능저하 등의 'lipotoxic' effects를 보일 뿐 아니라, 여러가지 cytokines 분비를 통해 내당능장애, 대사증후군, 제2형 당뇨병을 일으키는 원인이 된다. PPAR agonist를 투여하면 이러한 상태를 개선시킬 수 있다.


DHEA를 장기간 복용할 때의 안전성에 대해서는 현재 잘 알려져 있지 않다. DHEA를 오랫 동안 복용하면 다른 호르몬 수치의 변화를 초래할 수 있으며 이에 따른 부작용이 나타날 가 능성이 있다. 남성의 경우 전립선암 발생 위험이 증가할 수 있다는 보고가 있다.

비만치료제로 곧 시판 예정인 약물

Rimonabant

제3상 임상시험을 완료하고 비만 및 대사증후군 치료제로 FDA 승인을 기다리고 있는 rimonabant는 식욕조절에 관여하는 cannabinoid(CB1) receptor antagonist이다.

Cannabis sativa (대마초) 는 수천년동안 사용되어오면서 음식섭취욕구를 유발하는 물질로 잘 알려져 있다. 이 약물의 개발은 대마초 흡연자들에게서 식욕이 증가하는 것(대마초 흡연 후 공복감 이 생기는 "munchies")을 관찰하는 데에서 시작되었다. Cannabinoids는 뇌에 있는CB1 cannabinoid receptor에 작용하여 식욕을 촉진한다.

CB1 receptor knockout mice의 경우 음 식섭취를 제한하게 한 후의 반응에서 식욕과항진을 보이지 않았다. Rimonabant는 감량 체 중과 지방이 유지되는 효과를 보일 뿐 아니라 혈중 렙틴, 인슐린, 유리지방산을 낮추고 인슐 린 저항성을 개선시킨다. 체중감량 정도가 똑같이 식사량만을 제한한 군보다 더 크게 나타 나 식욕억제 효과 뿐 아니라 대사율을 높이는 효과도 있는 것으로 생각된다. 제2형 당뇨병 환자들을 포함한 6000명 이상을 대상으로 시행한 Rimonabant 제 III상 시험에서 의미있는 체중감량을 보였고, 혈중 중성지방, HDL콜레스테롤을 개선시켰으며 대사증후군 진단기준에 해당하는 환자의 이환율을 감소시켰다.


비만 약물치료의 원칙

미국 NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)의
WIN(Weight-control Information Network)에서 제공하는 자료에 의하면,

1) 비만은 만성질환으로 감량체중을 지속적으로 유지할 필요가 있으며 고혈압이나 당뇨 병 같은 만성질환과 마찬가지로 장기간의 약물투여가 도움이 되는 환자들이 있다.
2) 비만치료제는 의학적으로 볼 때 과체중으로 인한 고위험군 환자에게만 사용해야 하 며 '미용' 목적의 체중감량을 위해 사용해서는 안된다.
3) 비만치료제는 신체비만지수(BMI) 30 kg/m2이상이거나27 kg/m2이상이면서 비만 관 련 질환(고혈압, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병)이 동반되어있는 경우에만 사용하도록 승인되 었다.
4) 비만치료제의 부작용은 거의 대부분 경미하지만 간혹 심각한 부작용이 보고되기도 하였다. 또한 2년 이상 장기사용에 대한 효과나 안전성이 입증된 자료가 부족하다.
5) 비만치료제는 반드시 식사요법 및 규칙적인 운동 프로그램과 병행되어야 한다.

2005년 American College of Physicians 에서 발표한 일차의료에서의 비만치료 가이드라인에 의하면,

1) 약물치료는 식사요법과 운동요법으로 목표체중에 도달하지 못했을 경우 사용한다. 하 지만 약물치료를 시작하기 전에 환자에게 약물 부작용, 장기처방에 대한 안전성 자료가 부 족하다는 점, 약물을 통한 체중감량 효과가 일시적이라는 점을 충분히 설명해주어야 한다.
2) 약물치료를 병행할 때 추가로 얻을 수 있는 체중감량 정도는 그다지 크지 않다(1년에 약 5kg 미만). 하지만 내당능장애를 가진 환자는 이정도의 체중감량 만으로도 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 의미있게 예방할 수 있다. 비만관련 심혈관 위험요인인 이상지질혈증이 나 고혈압도 의미있는 개선을 보인다. 하지만 현재 나와있는 비만치료제들은 모두 부작용을 가지고 있고 장기 사용에 대한 효과와 안전성이 충분히 검증되지 않았다. 따라서 환자들에 게 이런 내용들을 충분히 이해시키고 약물사용의 이득과 위험성을 고려해서 처방을 내려야 한다.
3) 식사 및 운동요법을 시행하면서 보조적으로 사용해 볼수 있는 약물로 sibutramine,
orlistat, phentermine, diethylpropion, fluoxetine, bupropion이 있다. 약물을 선택할 때에는 약물 적응증, 개별 약물의 부작용, 환자의 내성(tolerance) 등을 고려해야 한다.
4) 어떤 약제가 다른 약제보다 더 효과적이라는 보고는 아직까지 없으며 두가지 이상의
약물을 병합했을 때 더 효과적이라는 보고도 없다.

비만 약물치료의 주의점

우리나라에서 비만 약물치료가 크게 증가한 것은 2001년 orlistat (상품명 제니칼)이 국내에 출시된 이후다. 2001년 10월에 sibutramine (상품명 리덕틸)이 들어오면서 비만치료의 새로 운 장이 열리게 되었다. 하지만 최근 향정신성 식욕억제제로 분류되는 phendimetrazine 과 phentermine 이 개원가에서 사용이 급증하면서 약물 오남용에 대한 안전성 문제가 지적되 었다. 2005년 식약청에서는 의약품 안전성 서한(3)을 통해 다음과 같은 유의점을 제시하였 다.


1) 적절한 다른 체중감량요법(식사/운동)에 반응하지 않는 외인성 비만환자에 한하여 체중감량의 보조요법으로 단기간(4주 이내) 동안만 사용할 것.
2) 다른 식욕억제제와 병용투여시 심각한 심장 유해반응이 발생할 수 있으므로 SSRI 계 항우율약을 포함하여 다른 식욕억제제와 병용투여하지 말 것.
3) 환자에게 유효한 증상을 나타낼 수 있는 최소 용량만을 투여하고 남용 가능성을 최소화하기 위해 가능한 최소량을 처방하거나 조제할 것.
4) 식욕억제제 효과에 대한 내성이 나타날 경우에는 용량을 증가시키지 말고 이 약의 사용을 중지할 것.

현재 비만치료 약물의 개발은 아직 걸음마 단계이다. 장기적인 사용에 대해 승인을 받은 약 물은 sibutramine과 orlistat 뿐이다. 하지만 두 약제만으로 비만을 치료하는 데에는 한계가 많다. 장기간 사용하기에 약가에 대한 부담도 만만치 않다. Sibutramine을 제외하고1960년대 부터 사용해오던 향정신성 식욕억제제는 약가가 상대적으로 저렴하다는 장점이 있지만 단기 간 사용에 대해서만 승인을 받았다. 안전성을 입증할 수 있는 장기간의 임상연구가 부족하기 때문이다.

분자생물학적 조절에 대한 이해가 급격한 진전을 이루면서 유전적 결함을 보이는 부위에 선 택적으로 작용하거나, 특정 신경전달물질이나 펩티드에만 작용해서 부작용을 최소화하는 등 에너지 밸런스 조절이상을 근본적으로 해결해 주는 약물의 등장이 먼 훗날의 얘기 만은 아 니다. 하지만 그때까지는 약물을 선택할 때 효과보다 안전성에 더 무게를 두어야 하고, 실제 로 약물치료가 도움이 될 수 있는 환자의 선택도 중요하다. 비만치료가 보험적용이 되지 않 는 현실에서 약가 부담도 고려하지 않을 수 없는 요인이다.


현재까지 비만치료의 지침은 적절한 열량 섭취 제한과 규칙적인 운동 등 생활환경의 변화가 중심 축을 이루면서 체중감량 및 감량체중 유지에 도움이 된다는 판단이 들 때 약물을 보조 적으로 사용하는 것이다.

부종 (Swelling, Edema)

부종은 여성들에게 흔한 증상이며 특히 비만 여성에게서 잘 나타난다. 붓는 느낌(swelling sensation)은 주로 하지에 잘 생기고 오래 앉아있거나 서있는 경우 악화된다.


비만이 부종을 일으키거나 악화시키는 기전은
1) 순환 혈류량의 증가 및 세포외액/세포내액 비 증가,
2) 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 항진,
3) 항이뇨호르몬(antidiuretic hormone) 분비 증가,
4) 교감신경계 항진,
5) 신장
내 물리적 압박 등으로 알려져 있다. 또다른 기전으로 인슐린저항성 및 고인슐린혈증에 의 한 소디움 저류가 있다.


다중주파수 BIA방법을 이용해 체수분을 측정해보면 비만 환자에게서 세포외액/세포내액 비가 증가해 있는 경우가 많다. 비만 여성의 경우 누워있을 때 보다 서있을 때 수분부하 유발성 항이뇨호르 몬 분비 억제(water load-induced inhibition of antidiuretic hormone secretion) 및 심방나트 륨이뇨펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP) 분비 자극(stimulation of secretion of ANP) 반응이 정상체중 여성보다 더 떨어지는 것으로 알려져있다.


비만 환자들은 혈중 레닌, 안지오텐시노겐, 안지오텐신전환효소(ACE), 안지오텐신 II 등의
농도가 증가되어 있다. 이는 교감신경계 항진, 지방조직에서 안지오텐시노겐 생성 증가 등과 관련이 있다. 비만한 고혈압 환자들 중에는 혈중 알도스테론 수치가 올라가 있는 경우가 관찰되는데 이는 특히 복부 비만, 즉 내장지방 과다축적 비만 환자에게서 두드러진다.


비만 환자들은 일반적으로 교감신경계 항진 양상을 보인다. 혈중 노르에피네프린 농도가 높고 소변 배출량도 정상체중군에 비해 증가되어있다. 따라서 비만으로 인한 혈압상승의 한 요인으로 작용한다. 신장내 교감신경 날신경(efferent nerve) 항진은 혈압상승 뿐 아니라 신 장 요세관 소디움 재흡수 증가, 나트륨이뇨 저하(impaired pressure natriuresis)를 유발하여 비만으로 인한 부종의 원인이 된다.

비만 환자의 “선택적 렙틴저항성(selective leptin resistance)”, 즉 렙틴의 식욕억제효과는 무디어지는 반면 교감신경 자극 반응은 유지되는 경향도 교감신경계 항진의 한 요인으로 설명된다.

약물치료


부종이 있는 고혈압 환자의 경우 안지오텐신 II 대항제 (Ang II antagonist)나 ACE 억제제 를 처방하면 혈압강하와 함께 소디움 저류, 혈장 증가 등을 감소시킬 수 있다.


1) 고혈압이 있는 비만 환자의 이뇨제 처방:


비만한 고혈압 환자에게 혈압을 낮추기 위해 이뇨제를 사용하는 것은 도움이 된다. 신장에 서 소디움과 수분 재흡수를 줄이고 세포외액을 감소시켜주기 때문이다. 하지만 비만 환자들 은 당대사 이상이나 이상지질혈증 등을 동반하고 있는 경우가 많고 이뇨제는 이러한 대사이 상을 악화시킬 수도 있으므로 가급적 이뇨제 사용을 피해야 한다고 주장하는 학자들도 있 다. 연구에 의하면 고용량의 이뇨제 사용은 인슐린저항성을 악화시키고, 혈중 LDL콜레스테 롤 상승 등의 지질대사 이상을 초래한다.

하지만 저용량의 이뇨제 사용은 이러한 부작용을 거의 일으키지 않는 것으로 되어있다. 따라서 비만한 고혈압 환자에게 다른 약제와 함께 저 용량의 이뇨제를 병용처방하는 것은 도움이 될 수 있다.

2) 고혈압이 없는 비만 환자의 이뇨제 처방:

세포외액 부피를 줄이기 위해서는 (-)소디움 밸런스를 만들어야 한다. 따라서 소디움 섭취 를 줄이고 소디움 배출을 증가시켜야 한다. 소디움 섭취가 계속 높거나 배출이 충분하지 않을 경우 제한적으로 이뇨제를 사용해볼 수 있다.

하지만 이뇨제를 남용하게 되면 이뇨제를 중단하더라도 레닌 활성이 감소됨에도 불구하고 알도스테롤 분비가 지속적으로 증가되어있는 이차성 고알도스테론혈증이 유발되어 소디움 재흡수에 의한 부종이 심해질 수 있으므로 주의해야 한다.

따라서 부종을 호소하는 비만환자에게 바로 이뇨제를 투여하기 보다는 우선
1) 염분 섭취를 더 줄이도록 하고,
2) 음식섭취량을 줄이되 특히 당질 섭취를 더 줄이도록 하며,
3) 충분한 수분섭취를 권고한다. 아울러 사용 중인 이뇨제, 설사제 복용을 중지하도록 하고, 반복적 인 구토 등의 보상행동 역시 피하도록 교육한다. 이러한 비약물요법에도 부종이 개선되지 않는 경우 제한적으로 저용량의 thiazide계 약물이나 알도스테론 대항제를 처방한다.

변비 (Constipation)

변비는 기능성 변비와 기질성 변비로 나눌 수 있는데 비만과 관련된 변비는 기능성 변비에 속한다. 기능성 변비는 또다시 이완성 변비와 경련성 변비 등으로 구분이 된다.


이완성 변비의 원인은

1) 식사 요인: 식사량 감소가 주요 원인이며 지방섭취 제한도 요인이 된다. 지방산이 장점막을 자극하여 장의 연동운동을 촉진하기 때문이다.
2) 신체활동량 부족: 과체중으로 인해 신체활동량이 부족해지면 장 운동이 감소하면서 장내용물을 배출시키는 힘이 약해진다.
경련성 변비의 원인은 정신적, 심리적 요인이 많이 관여하며 자율신경계의 장애로 생기는 것이 특징이다.

체중감량 치료를 시작하게 되면 평소보다 식사량이 줄기 때문에 변의 양이 줄게 되어 변비가 생기기 쉽다. 게다가 식욕억제 및 포만감 항진 목적으로 사용하는 SSRI계 항우울제나 Sibutramine을 복용할 경우 부작용으로 변비가 생기기 쉽다.

약물치료

팽창 설사제, 삼투성 설사제, 자극성 설사제 등을 사용하는데, 특히 자극성 설사제(비사코딜, 듈코락스, 알로에, 센나, 비코사이드, 피마자유)의 장기간 복용은 장내 신경총을 억제하여 장 무력증을 일으킬 수 있으므로 신중히 사용하여야 한다.

1) 팽창 설사제(bulk laxative)

흡수되지 않는 당질이 농축되어 있는 약물로써 밀, 식물의 씨앗, 수액 등의 자연물의 추출물 이거나 합성한 methylcellulose 화합물이다. 장내에서 수분을 흡수하여 gel 상으로 10-20배 팽창하여 장에 대한 자극을 주어 연동운동을 항진시킨다. 식이 섬유 섭취를 충분히 하지 못 하는 경우 효과가 있으며 다량의 물을 함께 복용해야 한다.

Ispaghula(psyllium)는 식물 껍질(차전자피)에서 추출한 것으로 수분을 함유하는 능력이 매 우 높고 대장에서 중등도로 발효됨으로써 대변량을 증가시킨다. 하루 4g 이상을 복용하면 대변 무게와 수분함량이 모두 증가되므로 추천 용량은 일회 3 g을 식전 혹은 식간(공복상 태)에 두 번 복용하고 동시에 많은 수분을 섭취하는 것이 권장된다.

팽창 설사제는 만성 변비에는 제한적인 역할밖에 하지 못하며 증상이 심한 경우 효과가 크 지 않다. 환자들에게는 식이 섬유의 섭취를 늘리는 것이 같은 효과가 있음을 알려 주어 식 이 섬유 섭취를 장려하여야 한다.

2) 삼투성 설사제

① 락툴로스(lactulose)

락툴로스(1,4-beta-galactasido-fructose)는 갈락토스(galactose)와 프룩토스(fructose)의 합성 물로 소장에서 흡수되지 않고 대장에서 세균에 의해 분해됨으로써 지방산, 수소, 이산화탄소 등이 생성되며 대변의 산도를 증가시킨다. 정상인이 하루 20 g의 락툴로스를 복용한 경우 대변에서 당은 검출되지 않는다. 그 이상의 용량에서는 당의 일부가 대장을 그대로 통과하 여 삼투성 설사 작용을 일으킨다.

만성 변비를 호소하는 젊은 여성들을 대상으로 한 연구에서 하루 60 g의 락툴로스는 배변 횟수와 대변의 수분함량을 증가시키고 대변의 경도를 감소시키는 작용이 있다. 일반적인 처 방은 하루 15 mL를 2회 복용하는 것으로 시작하여 반응에 따라 감량하거나 증량한다.
일부 환자에서 장기간 복용시에 효과가 없어지는 것을 호소하는 경우가 있는데 이는 장내 세균총의 변화 때문으로 추정되고 있다.

② 락티톨 (lactitol)

락티톨은 갈락토스와 소르비톨(sorbitol)로 만들어진 이당류로써 대장에서의 효과는 락툴로 스와 거의 유사하다. 소르비톨은 설탕을 넣지 않는 식품에서 단맛을 내기 위해서 식품산업 에서 흔히 사용하는 물질이다. 하루 20 g을 복용하면 약 50%에서 설사가 유발된다. 소르비 톨은 프룩토스의 흡수를 방해하므로 사과, 배 같은 과일을 섭취할 경우 작용이 강화된다.

③ 염류 설사제 (salts)

마그네슘과 황산염 이온(sulfate ion)은 장에서 잘 흡수되지 않는다. 설사제로 사용하는 화합 물은 sodium sulfate, magnesium hydroxide, citrate 등이다. 이들은 주작용이 삼투성 작용 에 의해 수분의 장내 흡수를 방해하고 장내용물을 액상으로 유지시킴으로써 변비를 완화시 키는 것으로 알려져 있다. 변비 증상이 심하지 않은 경우 하루 1~3 g 정도의 magnesium hydroxide는 안전하고 효과적인 변비약이다. 마그네슘 화합물을 사용하면 혈중 마그네슘 량 을 증가시킬 수 있어 신부전 환자에서는 주의하여야 한다.

3) 자극성 설사제

변비 증상이 심하고 기존 약물로 치료가 잘 되지 않는 경우 일주일에 한 두 번 정도 빈도 로 복용하도록 처방해볼 수 있다. 저녁 혹은 취침 전에 복용한다.

비만 치료와 설사제

다이어트를 하다보면 식사량이 줄어서 변의 양이 줄어드는 자연적인 현상을 변비로 오해하 는 경우가 생긴다. 매일 배변을 하지 않게 되면 답답한 느낌에, 혹은 단순히 살을 더 빼겠다는 욕심에 설사제를 사용하기도 한다. 그러다가 설사제를 남용할 수 있다.

설사제 남용 증후군이란 변비로 인하여 설사제를 복용하다가 사용을 중단할 경우 장이 스스로 배변을 못하게 되는 상태를 말한다. 이러한 환자에서는 장의 운동이 감소되어 있으므로 변비가 있다고 무조건 설사제를 복용하기 보다 그 원인을 찾아내서 치료하도록 권고하는 것이 만성변비 및 설사제 남용증후군을 예방할 수 있는 방법이라 하겠다.

변비환자의 비약물요법

체중감량을 하다가 생기는 변비는 음식물의 양이 적어져서 발생하므로, 열량은 적고 대변 의 양을 늘려주는 섬유질(채소, 과일류)이나 해조류(미역 등)를 많이 섭취하도록 권고한다.
최소한 하루 30 g 이상의 섬유질을 현미밥이나 나물반찬 등으로 섭취하도록 하고 과일은 많이 섭취할 경우 지방축적의 원인이 되므로 적당량 섭취하도록 한다. 또한 고섬유질 식사 를 할 때 탈수된 환자에서는 대장에서 염분과 수분의 흡수가 증가되어 작고 딱딱한 변을 보 는 변비 증상이 악화될 수 있으므로 충분한 수분 섭취를 함께 권장하여야 한다. 유당이 많 은 우유, 요구르트 등 유제품은 연동운동을 촉진하므로 저지방우유나 요구르트를 매일 한 두 잔 마시게 하는 것도 좋다.

근골격계 통증

요통, 무릎 통증, 골관절염(osteoarthritis) 등은 비만 환자가 흔히 호소하는 증상이며 심한 경우 운동의 제한 요인으로 작용하여 비만 치료의 효과를 떨어뜨린다.

치료는 개별화된 접근(individualized approach)이 필요하다. 심장질환, 고혈압, 신장질환, 위 십이지장 궤양 등의 동반 질환이 있는지 확인해야 하며 환자의 요구와 기대수준을 고려해야 한다. 가장 이상적인 치료는 체중감량을 통해 관절 부담을 줄여주는 것이다.

약물치료


심한 염증 소견이 없는 경우 통증완화를 위해 우선 acetaminophen (Tylenol)을 일차 선택약으로 처방한다. 비스테로이드성 항염증제 투여가 필요한 경우 acetaminophen을 병용처방하면 NSAID 용량을 줄일 수 있어 부작용 빈도를 낮추는데 도움이 된다.

NSAID를 복용하는 환자의 경우 부종 증상이 심해질 수 있으므로 염분섭취를 줄이도록 권 고한다. 공복시 통증 등의 위장관 증상이 있게 되면 배가 고프지 않아도 음식을 찾게 되는 경향이 있으므로 이를 예방하기 위해 misoprostol (Cytotec)을 병용처방하거나 과거 소화성 궤양 병력이 있는 경우 COX-2 억제제인 celecoxib (Celebrex)를 처방한다.

체중감량과 담석증

비만은 담석증의 주요 위험인자이며 남성보다 여성에게 더 흔하게 나타난다. BMI 30 kg/m2 이상의 비만 여성은 정상체중 여성에 비해 담석 발생 위험이 적어도 2배 이상 높다.
급격하게 체중감량이 일어날 경우 담석이 10~30%에서 발생할 수 있다. 병적 비만 환자에 게 배리아트릭 수술을 시행할 경우 담석 형성이 약 40%까지 생기는 것으로 보고되어 있다.
임상시험 결과 우르소디옥시콜린산(ursodesoxycholic acid) 일일 600 mg 투여하면 VLCD(very low calorie diet)로 인한 급격한 체중감량에서 발생할 수 있는 담석 발생을 예 방하는데 효과가 있는 것으로 알려졌다. 하지만 VLCD를 사용하는 경우가 많지 않을뿐더러 실제 VLCD를 사용하더라도 통증 증상이 나타나는 담석이 나타나는 예는 그리 흔치 않다.

따라서 우르소디옥시콜린산을 VLCD를 시행하는 환자들에게 루틴으로 처방할 것인가 하는 문제는 비용-효과 측면을 잘 고려해야 한다. 다만 치료 전 시행한 복부 초음파에서 담석이 관찰되었다면 체중감량 기간동안 약물투여를 시행하는 것이 바람직할 것으로 보인다.

 

 

 


의 : 02-532-7507~8

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